Polisitemia Vera Nedir? Polisitemia Vera Belirtileri Nelerdir?

Polisitemia vera (PV), kemik iliğinin kontrolsüz biçimde aşırı miktarda kırmızı kan hücresi (eritrosit) ve sıklıkla lökosit (akyuvar) ile trombosit üretmesiyle karakterize kronik bir miyeloproliferatif kemik iliği neoplazisidir. Tıbbi literatürde "Polisitemia Rubra Vera" olarak da tanımlanan bu tablo, dolaşımdaki hücresel elemanların artışına bağlı olarak kanın aşırı koyulaşmasına yol açar ve hayati damar tıkanıklığı (tromboz) riskini belirgin şekilde tırmandırır.

Dolaşım sisteminde artan alyuvar kütlesi, plazma ile hücreler arasındaki fizyolojik dengeyi bozar. Kan, akışkan yapısını kaybederek daha kıvamlı ve yapışkan bir forma bürünür. Bu patolojik yoğunlaşma, mikrosirkülasyon düzeyinde perfüzyon bozukluklarına zemin hazırlayarak dokuların oksijenlenmesini aksatır ve kardiyovasküler sistem üzerinde ağır bir hemodinamik yük oluşturur.

Kemik iliğindeki hematopoetik kök hücrelerin otonom ve düzensiz çoğalması, kanda eritrosit kitlesini normal fizyolojik sınırların çok üzerine taşır. Eritrosit yoğunluğunun artmasıyla gelişen hiperviskozite (kan koyulaşması), damar yatağındaki sürtünme direncini artırarak kan akış hızını kritik düzeyde yavaşlatır.

Kılcal damarlarda yavaşlayan kan akımı, doku düzeyinde hipoksiye ve damar içi endotel hasarına yol açar. Yavaşlayan akım ve yüksek hücresel yoğunluk, pıhtılaşma faktörlerinin ve trombositlerin damar çeperine tutunmasını kolaylaştırarak arteriyel ve venöz tromboz gelişimini hızlandırır.

Polisitemia vera, kemik iliğindeki kök hücrelerin primer ve klonal bozukluğundan kaynaklanan otonom bir hematolojik hastalıktır. Vücuttaki kronik doku hipoksisine (KOAH, uyku apnesi, yüksek rakım) veya aşırı hormon üretimine reaktif olarak gelişen sekonder polisitemiden tamamen ayrılır.

Sekonder polisitemide kemik iliği tamamen sağlıklı olup yalnızca artan eritropoietin (EPO) hormonuna yanıt verirken, polisitemia verada kemik iliği EPO uyarısına ihtiyaç duymadan kendi kendine aşırı kan hücresi üretir. Bu nedenle sekonder formda EPO seviyeleri yüksek saptanırken, polisitemia verada serum EPO düzeyi baskılanmış veya sıfıra yakın bulunur.

Polisitemia veranın temel nedeni, kemik iliğindeki kan yapıcı kök hücrelerin genetik yapısında sonradan meydana gelen edinsel JAK2 (Janus Kinaz 2) gen mutasyonudur. Vakaların yüzde 95'inden fazlasında saptanan bu spesifik genetik mutasyon, kan hücrelerinin çoğalma sinyalini sürekli "açık" konumda tutarak kontrolsüz hücre proliferasyonuna yol açar.

Kemik iliğinde hematopoez sürecini denetleyen kontrol mekanizmalarının devre dışı kalması, hücresel düzeyde programlı hücre ölümünü (apoptoz) engeller. Hücrelerin yaşam döngüsü uzarken, üretim hızı fizyolojik ihtiyacın katbekat üzerine çıkar.

JAK2 geninde meydana gelen V617F mutasyonu, hücre içi sinyal iletim yolunda yer alan tirozin kinaz enziminin yapısal olarak değişmesine neden olur. Bu mutasyon sonucunda sinyal yolu sürekli aktif kalır ve hücreler dışarıdan eritropoietin (EPO) hormonu desteği almasa dahi kesintisiz bölünme komutu alır.

Sinyal kaskadının aralıksız çalışması yalnızca kırmızı kan hücrelerini değil; granülositik seri (akyuvarlar) ve megakaryositik seri (trombositler) hücrelerini de uyarır. Sonuç olarak kemik iliğinde panmiyelozis (tüm kan hücre serilerinde aşırı artış) tablosu şekillenir.

Polisitemia vera, anne veya babadan çocuğa doğrudan aktarılan tek genli kalıtsal veya doğumsal bir hastalık değildir. Bireyin yaşam süreci boyunca çevresel faktörler, hücresel yaşlanma veya DNA replikasyon hataları sonucu kök hücre düzeyinde kazanılan somatik (edinsel) bir mutasyondur.

Nadir vakalarda ailevi yatkınlık veya birden fazla aile bireyinde miyeloproliferatif hastalık öyküsü bildirilmiş olsa da, hastalık klasik anlamda genetik geçişli bir sendrom olarak sınıflandırılmaz ve bulaşıcı nitelik taşımaz.

Polisitemia vera belirtileri, kanın aşırı yoğunlaşarak mikrosirkülasyonu yavaşlatması, damar içi basıncın artması ve organ perfüzyonunun bozulmasıyla ortaya çıkan geniş bir klinik yelpazeye yayılır. Hastaların büyük kısmında inatçı baş ağrısı, baş dönmesi, görme bulanıklığı, kulak çınlaması ve yüzde/gözlerde belirgin kızarıklık (pletore) ilk klinik bulgular olarak öne çıkar.

Hastaların sıcak suyla temas etmesi, ılık bir duş veya banyo yapmasının hemen ardından vücutta gözle görülür bir döküntü olmaksızın şiddetli batma, iğnelenme ve dayanılmaz bir kaşıntı hissi gelişir. Akuajenik pruritus olarak adlandırılan bu durum, bazofiller ve mast hücrelerinden kontrolsüz histamin salınımı sonucu ortaya çıkar ve polisitemia vera için patognomonik (karakteristik) bir bulgudur.

El ve ayak parmaklarında gelişen eritromelalji tablosunda ise kılcal damarlardaki mikrotrombüsler ve vasküler genişleme nedeniyle uzuv uçlarında canlı kırmızı renk değişimi, şişlik ve şiddetli yanıcı ağrı nöbetleri yaşanır; bu tablo soğuk uygulama ile kısmen rahatlar.

Kandaki hücresel yoğunluğun artması ve aşırı üretilen kan hücrelerinin dalakta filtrelenip yıkılmaya çalışılması sonucu hastaların yaklaşık yüzde 75'inde belirgin dalak büyümesi (splenomegali) gelişir. Büyüyen dalak, sol kaburga altında dolgunluk, erken doyma ve karında baskı hissine yol açar.

Koyulaşan kanın oksijen taşıma verimliliğini yitirmesi ve dolaşımın yavaşlaması nedeniyle dinlenmekle geçmeyen kronik yorgunluk, genel bitkinlik hali ve efor sırasında belirginleşen nefes darlığı eşlik eder.

Polisitemia vera tanısı, güncel Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ) kılavuzlarına göre tam kan sayımı, JAK2 gen mutasyon analizi, serum eritropoietin (EPO) düzeyi ölçümü ve kemik iliği biyopsisinin bir arada değerlendirilmesiyle konur. Kesin klinik tanıya ulaşabilmek için belirlenen majör ve minör tanı kriterlerinin eksiksiz şekilde karşılanması şarttır.

DSÖ tarafından belirlenen tanı sistematiğinde 3 majör ve 1 minör kriter yer alır. Tanının kesinleşmesi için ya 3 majör kriterin tamamı ya da ilk 2 majör kritere ek olarak minör kriterin varlığı aranır.

• 1. Majör Kriter (Yüksek Kan Değerleri): Erkeklerde hemoglobin seviyesinin 16.5 g/dL veya hematokrit oranının %49'un üzeri; kadınlarda hemoglobin seviyesinin 16.0 g/dL veya hematokrit oranının %48'in üzeri olması ya da eritrosit kütlesinin beklenen değerin %25 fazlasına ulaşması.

• 2. Majör Kriter (Kemik İliği Biyopsisi): Kemik iliğinde yaşa göre aşırı hücresel yoğunluk (hipersellülarite) ve eritroid, granülositik, megakaryositik serilerin eşzamanlı çoğalması (panmiyelozis).

• 3. Majör Kriter (Genetik Mutasyon): Kanda veya kemik iliğinde JAK2 V617F ya da JAK2 Ekzon 12 mutasyonunun moleküler testlerle pozitif saptanması.

• Minör Kriter (Baskılanmış Hormon): Serum eritropoietin (EPO) düzeyinin normal referans aralığının altında (baskılanmış/düşük) bulunması.

Kemik iliği aspirasyon ve biyopsisi, kök hücrelerin çoğalma paternini ve kemik iliği mimarisini doğrudan mikroskop altında inceleme olanağı sunar. Biyopsi; megakaryositlerin kümelenmesini, şekil anomalilerini ve panmiyelozis tablosunu doğrulayarak Polisitemia Vera'yı Esansiyel Trombositemi ve Primer Miyelofibrozis gibi diğer miyeloproliferatif neoplazilerden ayırt eder.

Moleküler genetik analizler ise periferik kandan alınan örnekle çalışılır. JAK2 mutasyonunun saptanması, hastalığın primer kemik iliği kökenli olduğunu kanıtlayarak sekonder kan fazlalıklarını ekarte etmede en kritik basamağı oluşturur.

Polisitemia vera hastalarında tam kan sayımı (hemogram) incelendiğinde hemoglobin, hematokrit ve eritrosit sayıları normal referans aralıklarının çok üzerinde saptanır. Buna karşılık, vücudun aşırı kan üretimini algılayarak baskılamaya çalışması sonucu böbreklerden salgılanan serum eritropoietin (EPO) hormon düzeyi neredeyse sıfıra iner.

Klinik değerlendirmede erişkin erkeklerde hemoglobinin 16.5 g/dL veya hematokritin %49 üzeri; erişkin kadınlarda ise hemoglobinin 16.0 g/dL veya hematokritin %48 üzeri çıkması polisitemia vera şüphesini başlatır. Kırmızı kan hücresi (RBC) sayısı genellikle mikrolitrede 6 milyonun çok üzerine tırmanarak kanın akışkanlığını kritik düzeyde azaltır.

JAK2 mutasyonu kemik iliğindeki tüm kan serilerini uyardığı için olguların çoğunda alyuvar artışına lökositoz (akyuvar sayısının 12.000/mcL üzerine çıkması) ve trombositoz (trombosit sayısının 450.000/mcL üzerine çıkması) eşlik eder.

Hücrelerin kendi kendine kontrolsüzce çoğaldığının en somut laboratuvar kanıtı ise baskılanmış (normalin çok altında) serum EPO düzeyidir. Sekonder polisitemilerin aksine kemik iliği hormon uyarısına ihtiyaç duymadan üretim yapar.

Polisitemia vera tanısında incelenen temel parametreler, eşik değerleri ve klinik anlamları aşağıdaki tabloda özetlenmiştir:

Polisitemia vera, kemik iliğindeki kan yapıcı kök hücrelerin klonal ve kontrolsüz çoğalması nedeniyle Dünya Sağlık Örgütü tarafından kronik bir kan kanseri türü (kronik miyeloproliferatif neoplazi) olarak kabul edilir. Ancak meme, akciğer veya mide kanseri gibi katı organ tümörlerinden tamamen farklı bir biyolojiye sahiptir; uygun hematolojik tedavi ve takip altında uzun yıllar boyunca stabil tutulabilen kronik bir seyir izler.

Polisitemia vera hastalarının küçük bir kısmında, hastalığın ileri yıllarında kemik iliğinin tükenerek bağ dokusuna dönüşmesi sonucu Post-PV Miyelofibrozis (kemik iliği sertleşmesi ve yetmezliği) tablosu gelişebilir.

Bunun yanı sıra hücrelerde zamanla biriken ek genetik mutasyonlar neticesinde hastalık seyrek olarak Akut Miyeloid Lösemi (AML) adı verilen agresif lösemi formuna dönüşüm gösterebilir. Bu transformasyon riski özellikle ileri yaşta, kontrolsüz seyreden veya genetik instabilitesi yüksek vakalarda daha belirgindir.

Düzenli hematolog kontrolü, hematokrit oranının sürekli %45'in altında tutulması ve riskli grupta hücre azaltıcı (sitoredüktif) tedavilerin disiplinle uygulanması lösemiye veya miyelofibrozise dönüşüm riskini en aza indirir. Erken tanı sayesinde kan koyulaşması ve damar hasarı kontrol altına alınarak hastaların normal bir yaşam süresi beklentisiyle hayatlarını sürdürmesi sağlanır.